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分子与纳米探针教育部重点实验室2020年度
添加时间:2021-04-19    阅读次数:


分子与纳米探针教育部重点实验室,经国家教育部批准于20077月立项建设。依托化学博士后流动站、物理化学和分析化学博士点,硕士点一级学科、应用化学硕士点,分析化学山东省重点学科和分子与纳米探针山东省泰山学者设岗学科进行建设。目前,实验室面积达6000余平米,仪器设备总值1.5亿余元。重点实验室中固定研究人员78名,其中,973首席科学家1人、万人计划领军人才2人、国家杰出青年基金获得者 2 人、长江学者特聘教授 1 人、入选百千万人才工程” 2人、 国家优秀青年基获得者 2 人、青年长江奖励计划学者1人、泰山学者特聘教授 4 人、山东省杰出青年基金获得者 4 人、山东省泰山学者青年专家 6人,是一支多学科知识、优势互补、研究特色鲜明、具有强大创新研究能力的学术队伍。

江桂斌院士担任实验室学术委员会主任,唐波教授担任实验室主任。经过长期的科学研究和学科建设,以“分子与纳米探针”相关的基础与应用研究为核心,逐级形成了三个主要的研究方向:(1)光学探针与生物成像;(2)单分子、单颗粒与单细胞分析;(3)微纳分离材料制备与质谱分析。

分子与纳米探针教育部重点实验室根据我国经济和社会发展需求,重点研究解决重大疾病诊疗领域中的重大关键性、基础性和共性技术难题,促进相关行业中的科技创新和技术进步,为提高我国和山东省在分子与纳米探针研究领域的研究水平及相关研究成果的转化与应用做出贡献。近五年来,实验室承担国家重点研发计划、国家自然科学基金科学仪器基础研究专项、国家自然科学基金重点项目、国家自然科学基金重大研究计划、国家重大新药创制课题、山东省重大科技创新工程项目和山东省杰出青年基金等国家和省部级课题150余项,近五年科研经费达1.3亿元;发表SCI论文500余篇,影响因子5.0以上300余篇,他人引用20000余次,引起了国内外同行的广泛关注。

依托重点实验室建设了化学成像功能探针省部共建协同创新中心、农药医药中间体清洁生产教育部工程研究中心、高等学校学科创新引智基地(111计划)、分子与纳米探针中美合作研究中心、山东省光电磁功能材料工程技术研究中心、山东省高校“化学成像功能探针协同创新中心”6个教学科研平台。目前拥有山东省康达化工有限公司、金沂蒙集团有限公司、山东三塑集团有限公司、德州精细化学品清洁生产研发基地、济南市新材料产业基地6个科技成果产业化基地和高科技产业化公司。与迪沙药业集团有限公司、山东省肿瘤医院、山东省千佛山医院于济南新材料产业科技园联合设立多效智能分子与纳米诊疗药物协同创新中心,为多效智能分子与纳米诊疗药物的研发与转化构建了平台。近五年实验室授权发明专利181项,高水平科研成果和项目的转化,实现了显著的经济和社会效益,为山东省乃至全国的经济和社会发展做出了重要贡献。实验室先后获国家自然科学二等奖1项,国家科技进步二等奖2项,国家科技进步三等奖1项、国家发明创业奖1项,山东省科技进步一等奖2项、山东省自然科学一等奖2项、山东省技术发明一等奖1项,山东省自然科学二等奖5项、山东省技术发明二等奖1项、山东省科技进步二等奖1项、山东省发明创业特等奖1项等国家和省部级奖励。实验室的创新团队被评为“山东省优秀创新团队”,并记山东省政府集体一等功。

此外,实验室注重国内外学术交流,与国内外著名的大学与研究所如中国科学院理化技术研究所、中国科学院兰州化学物理研究所、清华大学、北京大学、南开大学、山东大学、华东理工大学、湖南大学、西蒙弗雷泽大学、斯坦福大学、俄亥俄大学、新加坡国立大学、加州州立大学、加拿大温莎大学、加拿大滑铁卢大学和纽约州立大学石溪分校等保持着广泛的学术合作与协作关系。

实验室通过国家和省部级科研项目的支持,以及教育部工程研究中心及泰山学者岗位等项目的建设,已经成为在国内外有广泛学术和行业影响的分子与纳米探针科学研究平台和人才培养基地。目前已经先后培养硕士、博士及博士后200余人,其中1人获全国百篇优秀博士毕业论文提名奖,先后有15名研究生获得了山东省优秀博士、硕士研究生论文奖,2名研究生分获山东省研究生优秀科技创新成果一、二等奖。2017年,唐波教授领衔的分析化学教学科研团队入选“全国高校黄大年式教师团队”荣誉称号。2018年,山东师范大学以唐波、董育斌、李平、王鹏、李娜等为核心人员的科研团队完成的“细胞稳态调控活性分子的荧光成像研究”项目获国家自然科学二等奖,成为首个以第一单位获得国家自然科学奖的山东省省属高校。

现将重点实验室2020年度工作及发展规划汇报如下:

  1. 创新能力与工作进展

    1.2020年实验室建设成果

    重点实验室2020年新增国家级项目10项,省部级科研项目18项,其中1人获山东省杰出青年基金支持,1人获山东省优秀青年基金支持。目前在研国家级项目75项,共计经费3700余万元;省部级项目60项,共计经费2000余万元。2020年,在J. Am Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Func. Mater., ACS Nano, Chem. Sci.等高水平国际学术刊物上发表SCI论文134篇,授权国家发明专利34项。

    2.代表性研究成果水平及影响

2020年度实验室围绕细胞内生物活性分子的荧光成像及其对信号通路和发病机制的影响、Au-Se生物检测平台的构建与肿瘤标志物高保真检测、重大疾病诊疗、单分子单细胞分析与仪器开发、晶态微纳材料的合成及应用等关键科学问题,结合有机合成技术和纳米生物技术,针对抑郁症、肝损伤和肿瘤等疾病相关细胞、组织或活体的特异性标志物和活性分子,设计构建高灵敏、高特异性的新型靶向探针,构建了细胞及活体中活性分子本真浓度的原位、动态检测;若干超灵敏的分子与纳米荧光探针以及对癌症等疾病相关活性分子的诊疗一体化功能纳米探针;建立了一系列超灵敏单分子检测方法;取得了若干微纳分离材料制备及应用与质谱分析研究成果。在细胞及活体水平上为抑郁症、肝损伤和肿瘤等疾病的发生发展机制研究和早诊早治提供分析方法、重要信息和治疗策略。

(1)光学探针与生物成像研究方向,代表性成果如下:

1.1抑郁症相关生物活性分子的荧光成像揭示信号通路和发病机制

①抑郁症小鼠脑部过氧化物酶体内O2介导的信号通路

抑郁症的发病机制与大脑中的氧化应激水平密切相关。过氧化物酶体作为细胞内调控氧化应激过程的重要细胞器,在维持细胞氧化还原稳态方面发挥着举足轻重的作用。现有研究表明,抑郁症与过氧化物酶体内的ROS可能存在一定联系。但由于目前缺少合适的检测工具,过氧化物酶体内ROS在抑郁症发展过程中的潜在调节机制尚不明确。因此,发展了一种实时、原位检测过氧化物酶体内O2的双光子荧光探针TCP,首次观察到抑郁症模型小鼠脑部过氧化物酶体内过量产生的O2会导致细胞内H2O2浓度升高。结合蛋白质质谱分析,发现氧化应激下,过量的O2能够使过氧化氢酶活性中心的三个组氨酸残基发生氧化修饰,造成过氧化氢酶活性降低,从而导致细胞内H2O2浓度升高,而过量产生的H2O2则进一步使色氨酸羟化酶-2活性位点中的两个组氨酸残基发生氧化修饰,导致色氨酸羟化酶-2表达量降低,最终造成5-羟色胺功能低下诱导抑郁症。这一工作揭示了在抑郁症发生发展过程中由过氧化物酶体内O2介导的信号通路,有助于寻找治疗抑郁症的关键靶点。(J. Am. Chem. Soc.2020,142, 20735−20743.)

图1:荧光成像分析抑郁症小鼠脑内的ROS及相关信号通路。

抑郁小鼠脑部Zn2+和H+的双光子原位荧光成像

抑郁症与大脑中N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate, NMDA)受体的过度活化相关。作为NMDA受体的调节结合离子,Zn2+和H+都与NMDA受体的活性密切相关。因此,探索大脑中Zn2+和H+水平的协同变化将促进抑郁症的认识和治疗。然而,目前缺乏有效,合适的成像工具同时监测小鼠活体大脑中Zn2+和H+的变化。为了解决现有问题,我们设计了合成了一种双色荧光探针(DNP),用于同时监测抑郁症小鼠脑中的Zn2+和H+。与Zn2+反应后,该探针在460 nm处引发了亮蓝色荧光。同时,与H+反应后,680 nm处的红色荧光降低。利用DNP的蓝/红色双荧光信号,观察到氧化应激下PC12细胞中Zn2+和H+同步增加。值得注意的是,首次体内成像显示具有抑郁样行为的小鼠大脑中的Zn2+和pH同时降低。进一步的结果表明,NMDA受体可能是抑郁过程中Zn2+和H+同时发生波动的原因。总之,这项工作有助于了解神经信号传导机制,从而加深了对抑郁症发病机理的认识。(Anal. Chem., 2020, 92, 4101−4107)

图2:荧光成像双检测抑郁小鼠脑部的Zn2+和H+

③抑郁症小鼠模型中蛋白质糖基化与磷酸化位点识别与互作荧光成像

为了探究糖基化与磷酸化位点变化与疾病发生发展的关系,我们发展了以Zr为活性中心的纳米金属有机框架材料,利用其荧光特性实现了磷酸化位点的特异性识别。同时在MOF结构中修饰硼酸基团,利用茜素红调控配体的荧光,通过茜素红与糖基的竞争作用实现了糖基的检测。建立了抑郁症小鼠模型,利用活体成像结合双光子成像研究了小鼠体内糖基化与磷酸化的关系,结果发现抑郁症小鼠模型中糖基化及磷酸化位点较正常小鼠水平明显降低。该研究结果为进一步研究糖基化与磷酸化互作及与疾病发生发展关系提供了新思路。(Anal. Chem.2020,92, 3716-3721)

图3:探针用于抑郁症小鼠模型中糖基化与磷酸化位点识别与互作荧光成像

1.2 Au-Se生物检测平台的构建与肿瘤标志物高保真检测

①基于金-硒界面的电化学生物检测平台用于MMP-2高保真检测

金电极具有优良的电化学性质,已被广泛地用于构建电化学生物检测平台。金电极与生物分子之间的电极-分子界面对生物检测平台的稳定性和效率至关重要。传统的金电极-分子界面主要由电极和巯基化合物构建,所形成的Au-S界面在生物体系的应用中易受谷胱甘肽(GSH)和其它生物硫醇破坏,导致检测结果失真。此外,Au-S界面中从电极到分子的电荷注入能量势垒较高,并非电化学检测中理想的电极-分子界面。针对以上问题,我们利用Au-Se键形成的电极-分子界面构建了一种高保真电化学生物检测平台用以阻止巯基化合物的干扰,并有效的提高电化学检测效率。在该平台中,Se修饰的MMP-2特异性识别的肽链(P1)可通过Au-Se键组装至Au电极表面。含有12个胞嘧啶碱基的单链DNA(ssDNA)通过酰胺键连接到该肽链的另一端。在Na2Mo2O3存在时,ssDNA含有的磷酸基团可以与钼酸盐在合适的电位下发生氧化还原发生,产生电流。其电流信号的变化对2.0 pmoL / L ~5.0 nmoL / L MMP-2呈现了良好的线性关系,可实现MMP-2的定量检测。此项工作所构建的基于Au-Se界面的电化学生物检测平台有效解决了GSH等生物硫醇对传统电化学生物检测的干扰,降低了电荷注入能量势垒,提高了电化学检测效率,实现了生物分子的高保真、高效电化学生物检测,为电化学生物检测平台的设计及其在生物传感和临床检测的应用方面提供了一种新途径。(Anal. Chem.,2020,92, 5855-5861)

图4基于金-硒界面的电化学生物检测平台用于MMP-2高保真检测

②基于Au-Se SERS纳米探针用于MMP-2体内高保真绝对定量检测

原位表面增强拉曼散射(SERS)具有时效性强、灵敏度高、准确地反映检测位点分子信息等优点,为细胞内生物分子的原位分析提供了有效的工具。在原位SERS检测中,金纳米颗粒(AuNPs)由于其优异的生物相容性和信号增强能力常用作SERS基底。传统的AuNPs SERS基底主要通过Au-S键耦联生物分子,所形成的Au-S界面易因配体交换受到生物体系中高浓度谷胱甘肽(GSH)和其它生物硫醇破坏,导致检测结果失真。因此,开发稳定的SERS纳米探针用于细胞内生物分子原位定量检测具有重要意义。我们构建了一种稳定、高灵敏的Au-Se SERS纳米探针用于生物成像和原位定量分析,这种Au-Se SERS纳米探针突破了传统Au-S SERS纳米探针抗生物硫醇干扰能力差和SERS效率低的局限性。通过核壳结构Au-Se比率纳米探针实现MMP-2体内的绝对定量。Au-Se SERS纳米探针对复杂生物系统的分析显示出更稳定的性能,更适合应用于生物医学准确识别并检测。(Chem. Commun.,2020,56, 9320-9323)

图5基于Au-Se SERS纳米探针用于MMP-2体内高保真绝对定量检测

1.3多模态、多靶标、多组分同时成像荧光成像探针及分析方法

①肝脏中过氧化物酶体内粘度变化的近红外荧光、光声成像的双模态成像

非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)可逐渐发展成为肝死亡,因此,早期预警对提高NAFLD的治愈尤为重要。肝细胞内脂质代谢与NAFLD的早期形成密切相关。异常的脂质代谢可能会导致过氧化物酶体内粘度发生改变。所以,通过监测细胞中过氧化物酶体内粘度的变化可以实现对NAFLD的早期预警。然而,由于缺乏一种可靠的原位检测过氧化物酶体粘度的方法,目前还不清楚过氧化物酶体内的粘度与NAFLD的确切生理关系。为了解决上述问题,我们开发了一种新的近红外荧光成像(NIRF)和光声成像(PA)的双模态探针(PV-1),能够实时观察过氧化物酶体内粘度的变化。PV-1结构中的丙二腈基团作为转子,当环境粘度增加,阻碍转子旋转时,可呈现出明显的NIRF (705 nm)和PA (680 nm)信号。利用PV-1的双模态成像,我们发现非酒精性脂肪肝小鼠肝脏中粘度的显著增大,并证明了N-乙酰半胱氨酸(NAC)对NAFLD明显的改善作用。因此,我们所发展的成像方法有望为NAFLD的早期预警和预后评价提供新的途径(Chem. Sci.,2020,11, 12149-12156)。

图6:荧光/光声成像检测过氧化物酶体内的粘度。

②脑缺血再灌注损伤中丙二醛与O2的同时成像

脑部缺血再灌注损伤与脂质过氧化密切相关。丙二醛(MDA)作为脂质过氧化的重要生物标志物,是脑部缺血再灌注损伤的潜在标志物。为了探究MDA在脑部缺血再灌注损伤中发挥的作用,首先需要发展一种可靠的工具来精确地示踪活体脑内的MDA。我们通过构建了一种新型聚合物碳点材料BH-PCDs,首次双光子荧光成像观察到脑部缺血再灌注损伤后小鼠脑内MDA含量的增加;进一步结合试剂盒分析,发现了脑部缺血再灌注损伤下,过量产生的MDA会使谷氨酰胺合成酶失活,从而导致谷氨酸水平的异常上升,进而加剧了脑部的损伤。该工作为脑部缺血再灌注损伤的治疗及生理病理学机制的进一步研究提供了新工具。(Anal. Chem.,2020,92, 2748–2755)

图7:荧光成像检测脑部缺血再灌注损伤中的MDA

③双靶向纳米探针实现动脉粥样硬化斑块的精准检测

针对易损斑块内巨噬细胞存在高浓度的H2O2,我们简单高效构筑了一种由CeO2 NWs与末端标记FAM荧光染料的DNA链通过金属配位自组装而成的双靶向纳米探针FA/CD36-CeO2-DNA。在CeO2NWs表面修饰叶酸(FA)和CD36抗体双靶向配体可有效增强探针对巨噬细胞的主动靶向性。基于CeO2NWs较好的荧光猝灭性质,当FA/CD36-CeO2-DNA特异性进入巨噬细胞后,细胞内H2O2通过配位竞争将FA/CD36-CeO2-DNA表面的DNA竞争下来,实现荧光恢复。通过细胞内荧光变化实现对AS易损斑块的识别和检测,有助于斑块破裂风险的精准评估。该探针具有高靶向性和高灵敏的优点,可针对易损斑块与正常组织的H2O2含量差异选择性释放DNA链。(J. Mater. Chem. B,2020,8, 3502-3505)

图8:双靶向FA/CD36-CeO2-DNA纳米探针用于炎症斑块检测及评估。

1.4重大疾病诊疗

①基于DNA四面体的纳米免疫调节剂通过引发内质网应激暴露免疫原增强肿瘤免疫治疗

癌症的免疫治疗是继传统手术、放疗、化疗之后的一种革命性的癌症治疗方法,它将人们的思维方式从直接摧毁癌细胞转变为通过激活宿主的抗肿瘤免疫反应来识别和攻击癌细胞。目前,许多触发免疫反应的免疫调节剂已经被开发并应用于癌症免疫治疗。但是,直接将常见的免疫调节剂注射到人体内,容易引起过度的免疫反应,危害极大。因此,开发可以诱导可控免疫反应的功能型的纳米免疫调节剂,降低治疗过程中的毒副作用,对癌症免疫治疗具有重要意义。我们发展了一种功能化的DNA四面体纳米免疫调节剂,它可以特异性地诱导内质网应激,用于暴露肿瘤免疫原和增强免疫治疗。如图8所示,TsG作为内质网的靶向官能团被修饰到葡萄糖氧化酶上,它通过与细胞的磺胺受体结合进而定位到内质网中。然后,具备靶向功能的葡萄糖氧化酶与DNA四面体结合后进一步被癌细胞膜包覆生成最终的纳米免疫调节剂。当纳米免疫调节剂富集到内质网中时,葡萄糖氧化酶引发的催化反应会消耗葡萄糖并产生H2O2:glucose + O2→ gluconic acid + H2O2。值得注意的是,升高的葡萄糖调节蛋白78kD (GRP78)表明,内质网中葡萄糖的消耗和ROS的产生都引起了强烈的内质网应激反应,进而诱导癌细胞的ICD暴露死亡关联分子模式(DAMPs)。暴露的CRT蛋白和HMGB1促进树突细胞高表达CD80和CD86而成熟。然后树突细胞呈递抗原信号刺激T细胞的增殖和浸润去攻击癌细胞。总之,这种结构明确的纳米免疫调节剂有几个突出的优点。首先,由癌细胞膜包覆的“智能子弹”可以准确地靶向同源肿瘤。其次,小尺寸的DNA纳米载体在靶向基团的辅助下更适合在细胞器中积累。最后,葡萄糖氧化酶诱导内质网中的葡萄糖的消耗和ROS的增加都可以直接引起强烈的内质网应激。与之前报道的策略相比,该方法治疗的高效性得益于引发的化学反应发生在癌细胞的内质网内,从而触发强烈的内质网应激。活体实验表明,我们的内质网靶向的纳米免疫调节剂和免疫检查点抑制剂联用的方法显著提高了乳腺癌和黑色素瘤的免疫治疗效果。(Adv. Funct. Mater.,2020, 2000532)

图9:基于DNA四面体纳米免疫调节剂增强肿瘤免疫治疗示意图。

②纳米反应器用于癌症的铁死亡-饥饿协同治疗

铁死亡治疗已经被证明是一种有效的治疗癌症的方式,但是肿瘤组织处内源性H2O2的不足严重限制了铁死亡治疗的效率。作为一种可以产生H2O2的酶,葡萄糖氧化酶(GOx)与铁死亡试剂的同时使用可以有效解决内源性H2O2不足的问题,同时GOx可以消耗肿瘤组织处的葡萄糖,实现癌症的饥饿治疗。但是,GOx的肿瘤靶向性运输依然是一个亟需解决的问题。因此,我们以铁基纳米金属有机框架材料(nMOFs)NMIL-100作为外源性铁的来源,并负载GOx,然后将负载GOx的NMIL-100进一步用癌细胞膜包被,以此获得纳米级联生物反应器NMIL-100@GOx@C。由于细胞膜的伪装作用和同型靶向能力,NMIL-100@GOx@C能够优先被癌细胞摄取。随后在细胞内发生级联反应,GOx催化葡萄糖产生葡萄糖酸和H2O2,癌细胞内较高浓度的GSH使NMIL-100中的Fe3+还原为Fe2+,随后Fe2+与H2O2发生Fenton反应,产生羟基自由基,诱导细胞发生铁死亡。该纳米反应器实现了对肿瘤的铁死亡-饥饿疗法的高效协同治疗。(ACS Nano,2020,14, 11017-11028)

图10:基于nMOFs的纳米级联反应器用于肿瘤的铁死亡-饥饿协同治疗

(2)单分子、单颗粒与单细胞分析研究方向,代表性成果如下:

2.1超灵敏单分子检测研究

①微流控平台上对循环肿瘤细胞分离和单细胞分析

EMT是CTCs表型异质性的一个重要方面,并且是一个动态、可逆的过程,伴随着肿瘤发展和临床治疗的每一个阶段。细胞的EMT是具有阶梯梯度的,不同程度的EMT代表了肿瘤不同的时期。所以,针对CTCs不同程度的EMT进行研究,将肿瘤细胞EMT的程度与药效建立联系,能够更好地指导临床用药。本工作中,我们提出了一种结合浓度梯度分布结构和单细胞捕获微坝结构的集成微流控芯片,实现了药物浓度梯度建立、CTCs在线捕获、原位荧光标记、EMT表型和凋亡的同时可视化分析(图10)。我们使用该芯片在单细胞水平分析了具有不同EMT程度的CTCs对同种药物的敏感性,以及具有相同EMT程度的CTCs对不同浓度药物的敏感性,探究了EMT与药物响应之间的关联,并确定了来自癌症患者的CTCs的最佳药物响应剂。(Chem. Sci.,2020,11, 8895-8900)

图11: DS-Chip进行单个CTC表型相关药物敏感性分析的工作流程

②基于微流控技术的循环肿瘤细胞的富集、单细胞分析和临床应用

基于我们在微流控平台上对循环肿瘤细胞分离和单细胞分析的扎实研究基础和对该前沿研究领域的深刻认识,我们受邀在Lab on a Chip杂志发表了一篇基于微流控技术的循环肿瘤细胞的综述论文。在该综述中,我们重点介绍了基于微流控技术对于CTCs分离和检测的最新研究进展,并特别关注了在生物体内直接富集和计数的新兴方法。此外,我们特别讨论了在分子水平上的CTC异质性和单个CTC分析,包括蛋白质组学,基因组和表型分析。我们对CTC的潜在临床用途也进行了综述,从早期筛查和诊断,肿瘤进展和预后,治疗和耐药性监测到药物评估。随着分选和分析技术的不断改进,CTCs的临床用途将得到扩展。该综述有望为研究者深入认识CTCs,希望作为液体活检的CTC可以将信息反馈给临床,并帮助肿瘤学家做出更有针对性的治疗决策。(Lab Chip,2020,20, 3854-3875)

图12:基于微流控技术的循环肿瘤细胞的富集、单细胞分析和临床应用

2.2单分子、单细胞分析与仪器研发

①单分子水平上检测DNA糖基化酶(hAAG)和DNA糖基化酶(UDG)

基于滚环扩增技术(RCA)编码多种荧光分子,实现了在单分子水平上同时检测人烷基腺嘌呤DNA糖基化酶(hAAG)和尿嘧啶DNA糖基化酶(UDG)。该方法通过RCA技术驱动不同荧光分子编码,显著增加每个串联分子中的荧光分子数,无需引入专门标记的检测探针即可实现同时检测,极大简化了实验步骤,提高了灵敏度。该方法可以在单细胞水平上同时检测癌细胞中的多种DNA糖基化酶,并有效区分正常细胞与癌细胞。该方法可进一步应用于酶动力学参数分析和DNA糖基化酶抑制剂的筛选,在生物医学研究、临床诊断和药物研发中具有广阔应用前景。(Chem. Sci.,2020,11, 5724-5734)

图13:单分子水平上检测DNA糖基化酶(hAAG)和DNA糖基化酶(UDG)

②AuNP纳米传感器单分子水平上对多种DNA甲基转移酶(MTase)同时检测

通过一种新型特异性切割5-甲基胞嘧啶(5-mC)的内切酶GlaI,在单分子水平上构建了AuNP纳米传感器实现对多种DNA甲基转移酶(MTase)的同时检测。该方法基于全内反射荧光(TIRF)的单分子成像技术,可以量化从AuNP释放的Cy5和Cy3荧光分子,以达到同时测量M.SssI和M.CviPI两种DNA MTase的活性。此方法可以进一步应用于不同种DNA MTases的鉴别、潜在抑制剂的筛选以及人血清和细胞裂解液中DNA MTase活性的测定,在生物医学研究、临床诊断、药物发现和癌症治疗方面具有巨大潜力。(Chem. Sci.,2020,11, 9675-9684)

图14:单分子水平上对多种DNA甲基转移酶(MTase)同时检测

③循环肿瘤细胞分选与荧光检测仪

与山东博科科技股份有限公司正开展循环肿瘤细胞分选与荧光检测仪的开发。

图15:循环肿瘤细胞分选检测仪

(3)微纳分离材料制备与质谱分析研究方向,代表性成果如下:

3.1微纳尺寸COFs制备及其在催化方面的研究

①通过一锅法设计合成了系列稳定的共价有机框架

共价有机框架(COFs)是一类有吸引力的有序多孔结构的高分子晶态材料,其密度低、比表面积大、稳定性高,诸多优势使其在气体吸附与分离、传感、质子传导、催化等方面都受到了广泛关注。周期性COFs框架的构建是通过热力学平衡以可逆共价键的形成为基础,合成新COFs或调整COFs的新功能,通常采用后合成修饰(PSM)的方法,虽然PSM法已被证实是一个成功有效的方法,但仍面临周期长、能耗大、产量低和成本高等诸多问题。此外,PSM法的本质为固态转换过程,容易导致合成的COFs骨架坍塌或结晶度较低。针对此问题,设计了一种新的合成策略,该策略可以通过多组分原位一锅法反应生成新的COFs。通过三组分一锅Strecker和Povarov反应在溶剂热条件下以高收率成功的合成了12例具有高结晶和永久孔隙率的α-氨基腈和喹啉连接的COFs。三组分原位一锅法作为COFs合成方法的延续,极大的拓宽了COFs的合成方式,具备通用性和可行性,可以有效解决PSM法存在的问题,并在构建手性或其他功能化COFs方面显示出巨大的优势,该策略协同PSM法,将使COFs的合成方法更加完善。(J. Am. Chem. Soc.,2020,142, 6521-6526)

图16:一锅法Strecker和Povarov反应合成共价有机框架

②卟啉基手性共价有机框架实现对手性药物(S)-氯吡格雷中间体的光照条件下的手性催化

手性药物对于人类健康具有重要的意义。与外消旋拆分法和手性诱导法相比,不对称催化法是获取手性药物及中间体的最有效的方法。众所周知,(S)-氯吡格雷是一种重要的抗血小板和抗血栓药物,具有疗效强、费用低和耐受性高等优势,目前已成为全球最畅销的药物之一。合成(S)-氯吡格雷的有效方法是通过(S)-CIK中间体转化而成,因此,发展绿色、环保和节能的(S)-CIK合成方法,对于不对称催化,尤其是制药行业具有重要的意义。因此设计合成了一种含卟啉基的单一手性共价有机骨架催化剂,在可见光照射下可以通过光热转换催化热驱动的不对称Strecker反应直接合成(S)-CIK,并获得了高达98 %的产率和94 %的对映选择性。此外,该方法亦可有效地实现克级合成。这种策略具有绿色、环保和简便的优势,有望应用于其他手性药物和手性中间体的合成。(J. Am. Chem. Soc.,2020,142, 12574−12578)

图17:手性共价有机框架用于光催化手性药物中间体

③利用不对称催化聚合策略构建手性COF

共价有机框架(COF)作为具有明确结构的有机聚合物晶态材料,因其独特的结构和优异的性质成为目前国际化学与材料科学的研究热点。这种由有机小分子通过超分子自组装得到的共价作用驱动的晶态材料在吸附-分离、质子传导、半导体、能量存储、药物传输、传感及催化等方面表现出广阔的应用前景。特别值得一提的是,手性共价有机框架(CCOF)在不对称催化中表现十分优异,因此科学家们努力探索CCOF的合成研究。然而,迄今为止,CCOF的合成方法仅有直接合成法-以手性有机单体为原料合成CCOFs;后合成修饰法-将手性物种修饰到已合成的COF上;手性诱导方法-手性添加剂参与COFs的聚合反应。CCOF的合成方法的局限严重限制了手性COF合成的发展。针对这一问题,利用不对称催化的方式用非手性有机小分子醛、胺和炔建筑块“一锅法”构建了一系列CCOF,首次实现了不对称聚合策略合成手性COF,使前手性单体到手性COF的合成成为可能,极大地丰富了手性COF的合成方法学。(J. Am. Chem. Soc.,2020,142, 16915−16920)

图18:不对称催化聚合策略构建手性COF。

3.2晶态金属有机框架MOFs材料用于活性分子检测及肿瘤治疗

①Zr-MOF纳米传感器原位检测甲状旁腺功能障碍小鼠中的磷酸化位点和碱性磷酸酶

为了甲状旁腺功能异常的ALP和磷酸根水平,我们发展了一种以Zr(IV)为结点的纳米MOFs纳米探针,并利用其荧光响应实现了对磷酸化水平的特异性检测。为了实现ALP水平的检测,在MOF结构上修饰了PNPP,形成复合物,通过PNPP与ALP反应后产生的PNP的荧光内滤效应,实现了ALP的检测。通过活体原位成像,研究了两种甲状旁腺功能异常小鼠的磷酸根和ALP水平。结果表明,与正常小鼠相比,甲状旁腺机能亢进小鼠模型中磷酸根水平和ALP水平均升高,甲状旁腺机能减弱小鼠模型中磷酸根水平升高,ALP水平降低。这项工作实现了甲状旁腺功能异常小鼠的区分,为发展早期甲状旁腺疾病的诊断方法提供了新思路。(Chem. Commun.,2020,56, 2431-2434)

图19:荧光成像双检测甲状旁腺功能障碍小鼠中的磷酸根和ALP

②锆基纳米金属有机框架比率荧光探针检测水和体液中磷酸阴离子

磷酸根是水环境和生物体系中均存在的一种重要的阴离子。在水体系中,磷酸根作为一种必不可少的营养物质,它能促进水生动植物的生长。然而,过量的磷酸根又会造成富营养化,致使藻类及其它浮游生物迅速繁殖,水体含氧量下降,水质恶化,鱼类及其它生物大量死亡。在生物体系中,磷酸根也具有非常重要的作用,它不仅参与细胞代谢,骨矿化,细胞间信息传递等等多种生理过程,还可以作为缓冲试剂参与维持生理pH。另外,很多疾病的发生发展也与磷酸盐的含量相关。人体中缺乏磷酸盐,会造成低血磷症,也是营养缺乏的指标。长期饮用磷含量过高的饮用水,对人的肾脏以及甲状腺等都会造成损害。因此,开发简单方便,高效灵敏的方法来评估水样和体液中磷酸盐,对保护生态环境以及维持人类健康具有重要意义。本工作基于纳米金属有机框架材料的金属节点与磷酸阴离子的强相互作用和桥联配体本身双荧光发射特性发展了一种锆基纳米金属有机框架比率荧光探针用于水和体液中磷酸阴离子的高灵敏选择性比率检测。同时,证明了基于金属有机框架的配体缺失策略可以有效提高锆基金属有机框架探针的检测灵敏度,该探针的检测限仅为54 nM。(Anal. Chem.,2020,92, 3722−3727)

图20:锆基纳米金属有机框架比率荧光探针检测水和体液中磷酸阴离

③基于共价有机框架材料的钙过载和光动力联合肿瘤治疗

钙离子(Ca2+)是细胞内负责信号传导的第二信使,参与多种生理事件的调节。钙稳态失调,例如Ca2+浓度的异常升高,能触发氧化应激和内质网应激,进而导致细胞死亡。因此,通过钙过载破坏肿瘤细胞钙稳态是抗肿瘤治疗的潜在手段之一。然而,细胞内钙稳态受到细胞跨膜运输、线粒体和内质网缓冲等多种调节机制的严格控制。因此,简单地将细胞置于高浓度的Ca2+中很难改变细胞内Ca2+浓度,更妄谈将Ca2+浓度提高至致死水平。光动力治疗可以通过1O2诱导的氧化应激直接导致肿瘤细胞死亡。重要的是,即使在非常低的1O2水平下,其也能对细胞器产生不可逆损伤。在线粒体失去Ca2+调节功能的情况下,通过将外源Ca2+递送至细胞内,可以很容易地实现细胞内钙过载。通过这种方式,光动力治疗和由1O2触发的钙过载将巧妙地整合在一起:即使在较温和的PDT条件下,也可以实现更有效的抗肿瘤治疗。2020年,我们报道了基于共价有机框架(COFs)纳米材料、BODIPY-2I光敏剂、CaCO3纳米颗粒、葡胺聚糖(GAG)涂层构成的CaCO3@COF-BODIPY-2I@GAG复合纳米材料,并将其用于联合钙过载和光动力的抗肿瘤靶向治疗。该研究突出了COFs作为纳米平台用于联合治疗的可行性,还表明细胞稳态调节可能是肿瘤治疗的有效手段之一。(Angew. Chem. Int. Ed.2020,59, 18042-18047)

图21:纳米COFs联合钙过载和光动力治疗实现结肠癌肿瘤的靶向治疗

④共价有机框架材料衍生的纳米碳球用于NIR-II区光热治疗

光源穿透深度一直是限制肿瘤光热治疗的重要瓶颈。传统方法通过复杂的有机合成步骤开发近红外吸收材料,成本高、耗时长。但将吸收扩展至1000 nm以上(近红外II区)仍然十分困难。2020年,我们通过简单的高温热解的方法,将COFs纳米材料碳化,制备了具有近红外II区吸收性质的微孔碳球。所得微孔碳球粒径约100 nm,1064 nm激光(1 W/cm2)激发时,浓度为800 μg/mL的微孔碳球悬浮液光热转换效率高达50.6%。在细胞抑制实验中,所得微孔碳球以较低的浓度有效抑制了MCF-7和Jurkat细胞的生长。在动物实验中,所得微孔碳球几乎完全治愈了MCF-7荷瘤小鼠。(Chem. Commun.2020,56, 7793-7796)

图22:纳米COFs材料衍生的微孔碳球用于1064 nm激光介导的光热治疗

⑤COFs材料:合成、功能化、纳米化方法和应用于肿瘤治疗综述

作为新兴的晶态多孔材料,COFs具有独特的结构特征,如模块化、结晶性、孔隙度、稳定性、多功能性和生物相容性。除了吸附/分离、传感、催化和能源应用外,COF也有希望用于生物医学领域。基于我们长期以来在COFs材料研究领域做出的工作,受邀综述了COFs的最新发展和主要成就,包括其结构设计、合成方法、纳米化方法、功能化策略等。系统地概述了COFs的肿瘤治疗应用,希望能促进这一新兴但有前途的领域的发展基于COF的纳米材料在癌症治疗方面的最新发展,包括药物递送、光动力治疗、光热治疗、联合疗法等。此外,还讨论了这一领域的主要挑战和发展趋势。(Chem. Eur. J.,2020,26, 5583-5591;Nanoscale Adv.,2020,2, 3656-3733)

图23: COFs的结构特征及其生物医学应用

3.3质谱分析研究方向

①纸喷雾质谱法同时检测生物样品中的硫醇小分子活性物质

生物硫醇在人类的多种生物代谢过程(包括氧化胁迫、蛋白修饰、信号传导、细胞凋亡与细胞分化)中发挥着重要的作用。由于生物样品中生物基质复杂和生物硫醇浓度较低,直接定量分析生物样品中的生物硫醇仍然面临很大的挑战。基于此,本工作提出了一种将“硒标签”化学探针和纸喷雾质谱(PS-MS)结合用以同时检测生物硫醇的方法。对生物硫醇具有特异性反应的化学探针Ebselen-NH2共价固定在氧化的纸质基材表面上,采用优化的PS-MS方法,通过鉴定具有独特硒同位素分布的衍生产物,实现对5种生物硫醇(谷胱甘肽(GSH),半胱氨酸(Cys),半胱氨酰甘氨酸(CysGly),N-乙酰半胱氨酸(Nac),同型半胱氨酸(Hcy))的定性和定量分析,并用于测定血浆和细胞裂解液中的生物硫醇含量,获得了令人满意的结果。与其他方法相比,该方法简 便、快速,有助于理解这些具有生物活性的小分子发挥的生物学和临床作用。(Anal. Chem.,2021,93, 1749–1756)

图24: “硒标签”化学探针和纸喷雾质谱(PS-MS)结合用以同时检测生物硫醇

②固相微萃取-纸喷雾质谱法增强检测有机污染物

纸喷雾-质谱技术是一种利用纸基质作为样品分离和电离的载体的新型敞开式质谱技术。然而纸基质表面存在着大量的羟基,其会与目标化合物的某些官能团形成氢键或其它范德华作用力,当使用其对目标化合物进行分析时,会导致目标化合物很难在较短的时间内被洗脱下来,进而降低纸喷雾-质谱的灵敏度。此外,由于纸基质是一种具有较小比表面积的微孔材料,对目标分析物的吸附能力较弱,导致该方法的分析能力进一步降低。因此,发展新型的纸基质对提高纸喷雾-质谱的分析性能具有重要意义。针对纸喷雾质谱存在的问题,同时结合多孔材料的优势,作为概念性验证,我们首次将共价有机骨架(COFs)和纸喷雾相结合,建立COFs基纸喷雾检测平台,并将其应用于有机污染物检测。与未涂覆的纸基质相比,涂覆COFs的纸基质的灵敏度提高了50倍且具有更低的定量限。此外,实验发现所制备的纸基质具有良好的重复性和稳定性。COFs材料的高稳定性、多孔性、高比表面积和优异的客体吸附能力,大大提高了COFs基纸喷雾质谱的检测能力,这表明COFs涂覆的纸基质可以作为一种新颖的基质材料应用于纸喷雾质谱检测中(Analyst,2020,145, 6357-6361)。

图25:COFs固相微萃取纸喷雾质谱检测流程示意图。

3.对学科建设、经济社会发展的贡献

重点实验室的研究工作与各项学术活动进一步加强了山东师范大学分析化学学科在全国的学术影响,有力地推动了分析化学、有机化学以及交叉学科的发展,对学科建设起到了重要的支撑作用,对学术创新、人才培养等产生了重要影响。化学学科连续第八年进入ESI全球大学和科研机构前1%,排名比上年提升9位。化学学科ESI高被引论文19篇,比上期增加5篇。英国自然出版集团更新的2020年的自然指数(统计时间范围为2019.12.01-2020.11.30),我校化学学科位列全球高校第73位,内地高校第28位,国内师范大学第2位,省内高校第2位。化学学科入选山东省首批“高峰学科”,化学成像功能探针省部共建协同创新中心入选山东省高等学校示范协同创新中心。

2020年重点实验室,积极推进分子与纳米探针产品化,加快单颗粒原位成像荧光检测仪等仪器的研制与应用推广,取得了一定的经济和社会效益,为山东省乃至全国的经济和社会发展做出了重要贡献。

  1. 国内外学术奖励

    2020年度重点实验室荣获山东省自然科学奖二等奖1项、获得山东省高等学校科学技术奖一等奖2项。

    2020年度实验室获奖项目列表

序号

获奖人

获奖成果名称

奖励名称

奖励等级

获奖日期

1

李娜;潘伟;于正泽;杨立敏

肿瘤相关多种活性分子的诊疗研究

山东省自然科学奖

二等奖

2020年12月

2

马瑜;杨朋;李向源

硫化氢特异性激活的纳米金属有机框架光敏探针用于肿瘤可视化治疗研究

山东省高等学校科学技术奖

一等奖

2020年12月

3

高雯;刘振华;佟丽丽;曹文华

动脉粥样硬化和肝癌的纳米诊疗方法与技术研究

山东省高等学校科学技术奖

一等奖

2020年12月

  1. 学术活动、队伍建设及人才培养

    1)学术活动

    2020年,重点实验室先后邀请包括中科院理化技术研究所佟振合院士、中科院兰州化物所刘维民院士、中科院理化所江雷院士、中科院附属肿瘤医院谭蔚泓院士、加拿大滑铁卢大学刘珏文教授、英国巴斯大学Tony James教授等国内外知名学者29人通过学术报告或视频学术讲座进行学术交流。

    (2)队伍建设

    实验室目前有固定人员78人,其中高级职称55人;45岁以下青年研究人员占72%。2020年,重点实验室新引进优秀人才10人(包括海外经历者2人),1人荣获山东省泰山学者攀登计划,1人获得山东省杰出青年基金,1人获得山东省优秀青年基金,3人晋升教授,10人晋升副教授。已形成包括1位973首席科学家、3位国家杰青、1位长江学者特聘教授、2位国家优青、1位青年长江奖励计划学者、2位泰山学者攀登计划获得者、4位泰山学者、5位山东省杰青、6位泰山学者青年专家的结构合理、创新能力强的研究团队。

    (3)人才培养

    2020年,重点实验室新增硕士生91人,博士研究生15人,毕业硕士生87人,博士生6人,其中2人获山东省优秀博士学位论文,3人获省优秀硕士学位论文。2个学生团队获得山东省研究生优秀科技创新成果奖,2个研究生团队获第六届山东省“互联网+”大学生创新创业大赛银奖,2个师生团队获山东师范大学第三届研究生“五导”卓越导学团队、10名研究生获得国家奖学金,10名博士研究生和20硕士研究生获得首届“博科创新奖学金”。

    (4)实验室对外开放

    重点实验室与国内外著名的大学与研究所如中科院化学所、北京大学、清华大学、南开大学、中山大学、山东大学、美国哥伦比亚大学、南卡大学、俄亥俄大学、新加坡国立大学、加拿大滑铁卢大学和纽约州立大学石溪分校等保持着广泛的学术合作与协作关系。

    2020年度重点实验室共设置开放课题4项,具体项目如下:

编号

项目名称

开始时间

结题时间

负责人

经费

(万元)

2020KLMNP01

基于核酸适配体探针的食管癌放射抵抗标记物研究

2021/1/1

2022/12/31

王建波

3

2020KLMNP02

新型BODIPY分子组装体的构筑及其在光动力治疗中的应用

2021/1/1

2022/12/31

邢令宝

3

2020KLMNP03

基于沙利度胺分子的脑部微环境硫化氢刺激型荧光探针的设计、合成及其在阿尔兹海默症早期诊断中的应用研究

2021/1/1

2022/12/31

刘晓磊

3

2020KLMNP04

新型超氧阴离子荧光寿命探针的设计合成与应用

2021/1/1

2022/12/31

杨帆

3

五、面临困难与机遇挑战

教育部重点实验室面临主要困难如下:

(1)缺乏高水平学科带头人:重点实验室有杰青、长江学者等高层次领军人才但后备人才如青年千人、优青、泰山学者、省杰青等层次人才较少。

(2)缺乏标志性的成果与项目:主持有重大/重点的项目等科研项目,发表论文的数量、特别是高水平论文数量相对较少。

(3)研究经费投入不足:重点实验室的科研经费来源,主要是国家和省市的科研基金,不能有力的支撑硬件建设。

六、发展规划与具体举措

为了进一步提高重点实验室的人才建设、科研水平及综合实力,做好以下三方面的发展规划:

(1)结合“双一流”建设,整合队伍与资源形成合力,在分析化学这一优势学科领域形成鲜明特色,形成多学科交叉融合的探针分析特色学科群。进一步推进探针在肿瘤、心血管疾病、抑郁症等疾病的临床应用;研究探针的推广与产业化;加快单颗粒原位成像荧光检测仪等高端仪器的研制与应用推广,争创国内一流,建成国际一流的探针科学研究与技术创新和转化基地。

(2)实施人才战略,加强团队建设,强化各研究方向的人才梯队,培养与引进1-2名国家杰青、长江学者或千人计划专家。重点实验室把人才资源作为实验室建设核心资源。坚持引进与培养相结合,优化师资队伍结构,提高教师的学术水平。

(3)实施开放、联合的发展战略,加强与国内外高校研发机构的交流与合作。同时,重点实验室借助“111引智计划”,进一步加强与国外科研机构的合作进程,虚心学习国内外科研机构的先进经验,提升我方研发水平,实现分子与纳米探针研究及应用的“跟跑到领跑”。

为实现该目标,未来五年主要举措如下:

(1)人才队伍建设(高层次人才引进与培育):国家杰青、长江学者2-3人,国家优青、泰山学者3-5人;引进国内外高水平师资15-20人。 重点实验室人员动态管理,固定与流动相结合;选拔培养重点实验室学术骨干,每年重点支持3-5人。

(2)平台建设:设备费新增5000万元,实验室面积增加3000平米以上,科研实验室的使用与业绩挂钩。

(3)科研成果:国家级科研项目50项以上;高水平学术论文的500篇,争取产出“从0到1”原创性科研成果,实现在Nature、Science、Cell等顶级学术期刊发表论文的突破;授权专利80件;获国家和省部级以上奖励2-3项。

(4)重点实验室管理:按照教育部的管理及评估文件,完善管理机构,规范管理。

分子与纳米探针教育部重点实验室的建设与发展,离不开学术委员会各位专家学者的帮助和支持。重点实验室以人才队伍建设为中心,通过强化“一流学科”与“一流队伍”,争取在“杰出学者”的培养与引进、标志性成果与项目、良好的科研环境与资金保障三方面实现新的突破,提升实验室的综合竞争力。

附录:

附录1:2020年度新增国家级、省级项目

序号

项目编号

项目名称

负责人

经费

(万元)

项目类别

1.

22072077

基于共价有机框架材料的Pickering乳液界面催化体系的构建与性能研究

姚丙建

63

国家自然科学基金面上项目

2.

22074082

光/电催化反应中颗粒表面载流子的单分子荧光成像

李璐

63

国家自然科学基金面上项目

3.

22074083

基于活性氧自由基调控的抑郁症成像诊疗一体化研究

李平

63

国家自然科学基金面上项目

4.

22076105

全天候光催化功能材料的制备及其降解废水中持久性有机污染物的应用

崔官伟

63

国家自然科学基金面上项目

5.

22076106

炎症风暴中ROS与蛋白质糖基化/磷酸化互作原位荧光成像

张卫

64

国家自然科学基金面上项目

6.

22077075

肝癌手术导航荧光试剂的设计、制备及应用研究

张雯

63

国家自然科学基金面上项目

7.

22001151

基于1,3-偶极体接力策略构筑联杂环的研究

董金环

24

国家自然科学基金青年基金

8.

22001152

基于电化学阴极还原策略的[1,2]-Wittig重排反应研究

王进

24

国家自然科学基金青年基金

9.

22001153

新型Donor-Acceptor共价有机框架复合材料的可控构筑与应用研究

王广博

24

国家自然科学基金青年基金

10.

22002076

低碳小分子一步法制备己二酸二甲酯的新型钌基多相催化剂研究

安静华

24

国家自然科学基金青年基金

11.

ZR2020ZD32

手性有机框架催化材料及其绿色不对称催化

董育斌

200

山东省重大基础研究项目

12.

ZR2020JQ10

环境化学毒物的蛋白质氧化修饰机制及损伤效应研究

高雯

100

山东省杰出青年基金

13.

ZR2020YQ14

生物活性分子细胞与活体成像

解希雷

40

山东省优秀青年基金

14.

ZR2020QB019

新型轴手性催化剂的设计、合成及应用

胡忠燕

15

山东省自然科学青年基金

15.

ZR2020QB134

基于噻吩并吡咯二酮类共轭聚合物给体的非富勒烯太阳能电池研究

杨帆

15

山东省自然科学青年基金

16.

ZR2020QB036

基于Donor-Acceptor体系的新型共价有机框架材料(COFs)的可控构筑及其光解水制氢性能研究

王广博

14

山东省自然科学青年基金

17.

ZR2020QB079

配体和添加剂在过渡金属配合物催化偶联反应中调控位点和对映选择性起源的理论研究

王琼

14

山东省自然科学青年基金

18.

ZR2020QB106

双重靶向纳米MOF介导的乳腺癌声动力学治疗研究

万秀艳

14

山东省自然科学青年基金

19.

ZR2020MB002

含配位过渡金属中心的有机硼自由基阴离子化合物的合成、结构及性质研究

元宁宁

10

山东省自然科学面上项目

20.

ZR2020MB038

新型绿色无表面活性剂微乳液体系的构建及典型体系应用机制研究

柴金岭

10

山东省自然科学面上项目

21.

ZR2020MB040

金纳米晶表面选择性生长氧化物壳层及其可见与近红外光固氮性能的研究

贾恒磊

10

山东省自然科学面上项目

22.

ZR2020MB047

基于偶氮苯的多基元分子光开关协作机制、结构调控及光谱特性研究

杨冲

10

山东省自然科学面上项目

23.

ZR2020MB067

高尔基体氧化应激与重大疾病之间的关键信号通路研究

王慧

10

山东省自然科学面上项目

24.

ZR2020MB074

微环境响应的可降解纳米抗菌剂用于感染性疾病治疗的研究

杨燕美

10

山东省自然科学面上项目

25.

ZR2020MB083

新型三元半导体Z型光解水催化材料的导向性设计与可控构筑

夏新元

10

山东省自然科学面上项目

26.

ZR2020MB084

近红外苝二酰亚胺类电子受体材料的合成与光伏性能研究

李刚

10

山东省自然科学面上项目

27.

ZR2020MB098

基于含硒化学探针对蛋白组半胱氨酸的活性探究及其在含硒类药物设计开发中的应用

陈蓁蓁

10

山东省自然科学面上项目

28.

ZR2020MB109

基于Au-Se构建的复合纳米材料的开发以及在抗阿尔茨海默症中的应用

刘晓军

10

山东省自然科学面上项目

附录2:重点实验室2020年发表代表性论文

序号

作者

篇名

刊物名

年度

卷(期)页码

1.

Ding, Q; Tian, Y; Wang, X; Li, P; Su, D; Wu, CC; Zhang, W; Tang, B

Oxidative Damage of Tryptophan Hydroxylase-2 Mediated by Peroxisomal Superoxide Anion Radical in Brains of Mouse with Depression

J. Am. Chem. Soc.

2020

142, 20735-20743

2.

Lu, Y; Yu, Z. D; Liu, Y; Ding, Y F; Yang, CY; Yao, Z F; Wang Z Y; You, H Y; Cheng, X.F; Tang B; Wang, JY; Pei J

The Critical Role of Dopant Cations in Electrical Conductivity and Thermoelectric Performance of n-Doped Polymers

J. Am. Chem. Soc.

2020

142, 15340-15348

3.

Wang, JC; Kan, X; Shang, JY; Qiao, H; Dong, YB

Catalytic Asymmetric Synthesis of Chiral Covalent Organic Frameworks from Prochiral Monomers for Heterogeneous Asymmetric Catalysis

J. Am. Chem. Soc.

2020

2020, 16915−16920

4.

Ma, HC; Chen, GJ; Huang, F; Dong, YB

Homochiral Covalent Organic Framework for Catalytic Asymmetric Synthesis of a Drug Intermediate

J. Am. Chem. Soc.

2020

2020,12574−12578

5.

Li, XT; Zou, J; Wang, TH; Ma, HC; Chen,GJ; Dong, YB

Construction of Covalent Organic Frameworks via Three-Component One-Pot Strecker and Povarov Reactions

J. Am. Chem. Soc.

2020

2020,6521-6526

6.

Xiao, HB; Zhang, W; Li, P; Zhang, W; Tang, B

Versatile Fluorescent Probes for Imaging the Superoxide Anion in Living Cells and In Vivo

Angew. Chem. Int. Ed.

2020

59, 5216-5230

7.

Guan, Q; Zhou, LL; Lv, FH; Li, WY; Li, YA; Dong, YB

A Glycosylated Covalent Organic Framework Equipped with BODIPY and CaCO3 for Synergistic Tumor Therapy

Angew. Chem. Int. Ed.

2020

59, 18042-18047

8.

Zhou, YQ; Li, P; Wang, X; Wu, CC; Fan, NN; Liu, XN; Wu, LJ; Zhang, W; Zhang, W; Liu, ZZ; Tang, B

In situ visualization of peroxisomal viscosity in the liver of mice with non-alcoholic fatty liver disease by near-infrared fluorescence and photoacoustic imaging

Chem. Sci.,

2020

11, 12149-12156

9.

Wang, LJ; Han, X; Qiu, JG; Jiang, BH; Zhang, CY

Cytosine-5 methylation-directed construction of a Au nanoparticle-based nanosensor for simultaneous detection of multiple DNA methyltransferases at the single-molecule level

Chem. Sci.

2020

11, 9675-9684

10.

Pei, HM; Yu, M; Dong, DF; Wang, YG; Li, QL; Li, L; Tang, B

Phenotype-related drug sensitivity analysis of single CTCs for medicine evaluation

Chem. Sci.

2020

11, 8895-8900

11.

Wang, KY; Xiang, YA; Pan, W; Wang, HY; Li, N; Tang, B

Dual-targeted photothermal agents for enhanced cancer therapy

Chem. Sci.

2020

11, 8055-8072

12.

Li, YH; Gong, SH; Pan, W; Chen, YY; Liu, B; Li, N; Tang, B

A tumor acidity activatable and Ca2+-assisted immuno-nanoagent enhances breast cancer therapy and suppresses cancer recurrence

Chem. Sci.

2020

11, 7429-7437

13.

Li, CC; Chen, HY; Hu, J; Zhang, CY

Rolling circle amplification-driven encoding of different fluorescent molecules for simultaneous detection of multiple DNA repair enzymes at the single-molecule level

Chem. Sci.

2020

11, 5724-5734

14.

Wang, LJ; Lu, YY; Zhang, CY

Construction of a self-directed replication system for label-free and real-time sensing of repair glycosylases with zero background

Chem. Sci.

2020

11, 587-595

15.

Li, YH; Zhang, X; Wan, XY; Liu, XH; Pan, W; Li, N; Tang, B

Inducing Endoplasmic Reticulum Stress to Expose Immunogens: A DNA Tetrahedron Nanoregulator for Enhanced Immunotherapy

Adv. Funct. Mater.

2020

59, 10389-10394

16.

Zhang, Y; Li, QN; Zhou, KY; Xu, QF; Zhang, CY

Identification of Specific N-6-Methyladenosine RNA Demethylase FTO Inhibitors by Single-Quantum-Dot-Based FRET Nanosensors

Anal. Chem.

2020

92, 13936-13944

17.

Wang, ZY; Li, P; Cui, L; Xu, QF; Zhang, CY

Construction of a Universal and Label-Free Chemiluminescent Sensor for Accurate Quantification of Both Bacteria and Human Methyltransferases

Anal. Chem.

2020

92, 13573-13580

18.

Li, YH; Zhang, X; Pan, W; Li, N; Tang, B

A Nongenetic Proximity-Induced FRET Strategy Based on DNA Tetrahedron for Visualizing the Receptor Dimerization

Anal. Chem.

2020

92, 11921-11926

19.

Zhang, Y; Li, CC; Zhang, XC; Xu, QF; Zhang, CY

Development of Oxidation Damage Base-Based Fluorescent Probe for Direct Detection of DNA Methylation

Anal. Chem.

2020

92, 10223-10227

20.

Zhang, W; Wang, X; Li, P; Zhang, W; Wang, H; Tang, B

Evaluating Hyperthyroidism-Induced Liver Injury Based on In Situ Fluorescence Imaging of Glutathione and Phosphate via Nano-MOFs Sensor

Anal. Chem.

2020

92, 8952-8958

21.

Gao, P; Liu, B; Pan, W; Li, N; Tang, B

A Spherical Nucleic Acid Probe Based on the Au-Se Bond

Anal. Chem.

2020

92, 8459-8463

22.

Yu, L; Zhang, Q; Kang, Q; Zhang, B; Shen, DZ; Zou, GZ

Near-Infrared Electrochemiluminescence Immunoassay with Biocompatible Au Nanoclusters as Tags

Anal. Chem.

2020

92, 7581-7587

23.

Tong, LL; Wang, XX; Chen, ZZ; Liang, YH; Yang, YP; Gao, W; Liu, ZH; Tang, B

One-Step Fabrication of Functional Carbon Dots with 90% Fluorescence Quantum Yield for Long-Term Lysosome Imaging

Anal. Chem.

2020

92, 6430-6436

24.

Chen, YZ; Song, XT; Li, L; Tang, B

A High-Fidelity Electrochemical Platform Based on Au-Se Interface for Biological Detection

Anal. Chem.

2020

92, 5855-5861

25.

Zhang, Y; Hua, RN; Zhang, CY

Integration of Enzymatic Labeling with Single-Molecule Detection for Sensitive Quantification of Diverse DNA Damages

Anal. Chem.

2020

92, 4700-4706

26.

Zhang, W; Liu, XL; Li, P; Zhang, W; Wang, H; Tang, B

In Situ Fluorescence Imaging of the Levels of Glycosylation and Phosphorylation by a MOF-Based Nanoprobe in Depressed Mice

Anal. Chem.

2020

92, 3716-3721

27.

Ma, Y; Zhang, YQ; Li, XY; Yang, P; Yue, JY; Jiang, Y; Tang, B

Linker-Eliminated Nano Metal-Organic Framework Fluorescent Probe for Highly Selective and Sensitive Phosphate Ratiometric Detection in Water and Body Fluids

Anal. Chem.

2020

92, 3722-3727

28.

Wang, X; Bai, XY; Su, D; Zhang, YD; Li, P; Lu, SY; Gong, YL; Zhang, W; Tang, B

Simultaneous Fluorescence Imaging Reveals N-Methyl-D-aspartic Acid Receptor Dependent Zn2+/H+ Flux in the Brains of Mice with Depression

Anal. Chem.

2020

92

4101-4107

29.

Wang, H; Yang, YY; Huang, F; He, ZX; Li, P; Zhang, W; Zhang, W; Tang, B

In Situ Fluorescent and Photoacoustic Imaging of Golgi pH to Elucidate the Function of Transmembrane Protein 165

Anal. Chem.

2020

92, 3103-3110

30.

Su, D; Li, P; Wang, X; Zhang, W; Zhang, YD; Wu, CC; Zhang, W; Li, Y; Tai, WJ; Tang, B

Observing Malondialdehyde-Mediated Signaling Pathway in Cerebral Ischemia Reperfusion Injury with a Specific Nanolight

Anal. Chem.

2020

92, 2748-2755

31.

Wu, LJ; Ding, Q; Wang, X; Li, P; Fan, NN; Zhou, YQ; Tong, LL; Zhang, W; Zhang, W; Tang, B

Visualization of Dynamic Changes in Labile Iron(II) Pools in Endoplasmic Reticulum Stress-Mediated Drug-Induced Liver Injury

Anal. Chem.

2020

92, 1245-1251

32.

Yan, CX; Lin, QQ; Li, S; Wu, CJ; Li, YA; Fan, JZ; Ma, JP; Geng, Y; Dong, YB

Synthesis of fulvene-containing boron complexes with aggregation-induced emission and mechanochromic luminescence

Chem. Common.

2020

56, 14435-14438

33.

Gao, P; Wang, MZ; Wan, XY; Liu, XH; Pan, W; Li, N; Tang, B

A COF-based anti-interference nanoplatform for intracellular nucleic acid imaging

Chem. Common.

2020

56, 14267-14270

34.

Li, YY; Sun, SL; Tian, XR; Qiu, JG; Jiang, BH; Zhang, CY

A dumbbell probe-based dual signal amplification strategy for sensitive detection of multiple DNA methyltransferases

Chem. Common.

2020

56, 13627-13630

35.

Wang, GB; Li, S; Yan, CX; Lin, QQ; Zhu, FC; Geng, Y; Dong, YB

A benzothiadiazole-based covalent organic framework for highly efficient visible-light driven hydrogen evolution

Chem. Common.

2020

56, 12612-12615

36.

Xie, JF; Qi, JD; Lei, FC; Xie, Y

Modulation of electronic structures in two-dimensional electrocatalysts for the hydrogen evolution reaction

Chem. Common.

2020

56, 11910-11930

37.

Wang, Q; Fang, XX; Hao, P; Ren, HY; Zhao, YQ; Huang, F; Xie, JF; Cui, GW; Tang, B

Controllable fabrication of TiO(2)anatase/rutile phase junctions by a designer solvent for promoted photocatalytic performance

Chem. Common.

2020

56, 11827-11830

38.

Li, YY; Sun, SL; Tian, XR; Qiu, JG; Jiang, BH; Wang, LJ; Zhang, CY

Dephosphorylation-directed tricyclic DNA amplification cascades for sensitive detection of protein tyrosine phosphatase

Chem. Common.

2020

56, 11581-11584

39.

Chen, YY; Gao, P; Wu, T; Pan, W; Li, N; Tang, B

Organelle-localized radiosensitizers

Chem. Common.

2020

56, 10621-10630

40.

Chen, YY; Pan, W; Gao, P; Shi, MW; Wu, T; Li, N; Tang, B

Boosting the abscopal effect of radiotherapy: a smart antigen-capturing radiosensitizer to eradicate metastatic breast tumors

Chem. Common.

2020

56, 10353-10356

41.

Cui, L; Zhou, JH; Yang, XY; Dong, J; Wang, XL; Zhang, CY

Catalytic hairpin assembly-based electrochemical biosensor with tandem signal amplification for sensitive microRNA assay

Chem. Common.

2020

56, 10191-10194

42.

Li, XX; Duan, XY; Li, L; Ye, SJ; Tang, B

An accurate and ultrasensitive SERS sensor with Au-Se interface for bioimaging andin situquantitation

Chem. Common.

2020

56, 9320-9323

43.

Zhang, Y; Li, QN; Xiang, DX; Zhou, KY; Xu, QF; Zhang, CY

Development of a bidirectional isothermal amplification strategy for the sensitive detection of transcription factors in cancer cells

Chem. Common.

2020

56, 8952-8955

44.

Zhou, P; Lu, F; Wang, JB; Wang, KY; Liu, B; Li, N; Tang, B

A portable point-of-care testing system to diagnose lung cancer through the detection of exosomal miRNA in urine and saliva

Chem. Common.

2020

56, 8968-8971

45.

Gong, SH; Chen, YY; Pan, W; Li, N; Tang, B

Anin vitrosite-specific cleavage assay of CRISPR-Cas9 using a personal glucose meter

Chem. Common.

2020

56, 8850-8853

46.

Guan, Q; Zhou, LL; Zhou, LN; Li, MD; Qin, GX; Li, WY; Li, YA; Dong, YB

A carbon nanomaterial derived from a nanoscale covalent organic framework for photothermal therapy in the NIR-II biowindow

Chem. Common.

2020

56, 7793-7796

47.

Liu, M; Zhang, D; Zhang, XC; Xu, QF; Ma, F; Zhang, CY

Label-free and amplified detection of apoptosis-associated caspase activity using branched rolling circle amplification

Chem. Common.

2020

56, 5243-5246

48.

Zhan, RH; Guo, WF; Gao, XN; Liu, XJ; Xu, KH; Tang, B

Reconstruction of nano-flares based on Au-Se bonds for high-fidelity detection of RNA in living cells

Chem. Common.

2020

56, 5178-5181

49.

Qi, JD; Xie, JF; Wei, ZM; Lou, SS; Hao, P; Lei, FC; Tang, B

Modulation of crystal water in cobalt phosphate for promoted water oxidation

Chem. Common.

2020

56, 4575-4578

50.

Xie, JF; Guo, YQ; Lou, SS; Wei, ZM; Hao, P; Lei, FC; Tang, B

A molten-salt protected pyrolysis approach for fabricating a ternary nickel-cobalt-iron oxide nanomesh catalyst with promoted oxygen-evolving performance

Chem. Common.

2020

56, 4579-4582

51.

Zhao, MH; Cui, L; Zhang, CY

Host-guest recognition coupled with triple signal amplification endows an electrochemiluminescent biosensor with enhanced sensitivity

Chem. Common.

2020

56, 2971-2974

52.

Xu, JH; Zhang, H; Zhang, W; Li, P; Zhang, W; Wang, H; Tang, B

Fluorescent nanosensor for in situ detection of phosphate and alkaline phosphatase in mice with parathyroid dysfunction

Chem. Common.

2020

56, 2431-2434

53.

Wang, ZY; Zhang, CP; Zhang, CY

Integration of a peptide-DNA conjugate with multiple cyclic signal amplification for the ultrasensitive detection of cathepsin B activity

Chem. Common.

2020

56, 2119-2122

54.

Li, YH; Liu, XH; Pan, W; Li, N; Tang, B

Photothermal therapy-induced immunogenic cell death based on natural melanin nanoparticles against breast cancer

Chem. Common.

2020

56, 1389-1392

55.

Gao, P; Shi, MW; Wei, RY; Pan, W; Liu, XH; Li, N; Tang, B

A biomimetic MOF nanoreactor enables synergistic suppression of intracellular defense systems for augmented tumor ablation

Chem. Common.

2020

56, 924-927

56.

Pan, W; Cui, BJ; Gao, P; Ge, YG; Li, N; Tang, B

A cancer cell membrane-camouflaged nanoreactor for enhanced radiotherapy against cancer metastasis

Chem. Common.

2020

56, 547-550

57.

Zhang, DD; Meng, YR; Zhang, CY

Peptide-templated gold nanoparticle nanosensor for simultaneous detection of multiple posttranslational modification enzymes

Chem. Common.

2020

56, 213-216

58.

Gao, L; Xie, JF; Liu, SS; Lou, SS; Wei, ZM; Zhu, XJ; Tang, B

Crystalline Cobalt/Amorphous LaCoOx Hybrid Nanoparticles Embedded in Porous Nitrogen-Doped Carbon as Efficient Electrocatalysts for Hydrazine-Assisted Hydrogen Production

ACS Appl. Mater. Interfaces

2020

12, 24701-24709

59.

Cui, L; Yu, SL; Gao, WQ; Zhang, XM; Deng, SY; Zhang, CY

Tetraphenylenthene-Based Conjugated Microporous Polymer for Aggregation-Induced Electrochemiluminescence

ACS Appl. Mater. Interfaces

2020

12, 7966-7973

60.

Ma, F; Jiang, S; Zhang, CY

SiRNA-directed self-assembled quantum dot biosensor for simultaneous detection of multiple microRNAs at the single-particle level

Biosens. Bioelectron.

2020

157, 1755-1759

61.

Zhao, MH; Cui, L; Sun, B; Wang, QB; Zhang, CY

Low-background electrochemical biosensor for one-step detection of base excision repair enzyme

Biosens. Bioelectron.

2020

150, 3897-3901

62.

Ma, HC; Zou, J; Li, XT; Chen, GJ; Dong, YB

Homochiral Covalent Organic Frameworks for Asymmetric Catalysis

Chem. -Eur. J.

2020

26, 13754-13770

63.

Guan, Q; Zhou, LL; Li, WY; Li, YA; Dong, YB

Covalent Organic Frameworks (COFs) for Cancer Therapeutics

Chem. -Eur. J.

2020

26, 5583,5591

64.

Liu, T; Ma, RJ; Luo, ZH; Guo, Y; Zhang, GY; Xiao, YQ; Yang, T; Chen, YZ; Li, G; Yi, YP; Lu, XH; Yan, H; Tang, B

Concurrent improvement inJ(SC)andV(OC)in high-efficiency ternary organic solar cells enabled by a red-absorbing small-molecule acceptor with a high LUMO level

Energy Environ. Sci.

2020

13, 2115-2123

65.

Xia, XY; Li, B; Liu, SS; Tang, B

Recent Advances and Challenges in 2D Metal-Free Electrocatalysts for N(2)Fixation

Front. Chem.

2020

8, 437-441

66.

Wang, JC; Liu, CX; Kan, X; Wu, XW; Kan, JL; Dong, YB

Pd@COF-QA: a phase transfer composite catalyst for aqueous Suzuki-Miyaura coupling reaction

Green Chem.

2020

22, 1150-1155

67.

Tang, CY; Yao, J; Li, YY; Xia, ZR; Liu, JB; Zhang, CY

Transition-Metal-Complex-Directed Synthesis of Hybrid Iodoargentates with Single-Crystal to Single-Crystal Structural Transformation and Photocatalytic Properties

Inorg. Chem

2020

59, 13962-13971

68.

Wang, GB; Li, S; Yan, CX; Zhu, FC; Lin, QQ; Xie, KH; Geng, Y; Dong, YB

Covalent organic frameworks: emerging high-performance platforms for efficient photocatalytic applications

J .Mater Chem. A

2020

8, 6957-6983

69.

Li, G; Li, DD; Ma, RJ; Liu, T; Luo, ZH; Cui, GW; Tong, LL; Zhang, M; Wang, ZY; Liu, F; Xu, L; Yan, H; Tang, B

Efficient modulation of end groups for the asymmetric small molecule acceptors enabling organic solar cells with over 15% efficiency

J. Mater Chem. A

2020

8, 5927-5935

70.

Ma, F; Zhang, Q; Zhang, CY

Nanomaterial-based biosensors for DNA methyltransferase assay

J Mater. Chem. B

2020

8, 3488-3501

71.

Pei, HM; Li, L; Han, ZJ; Wang, YG; Tang, B

Recent advances in microfluidic technologies for circulating tumor cells: enrichment, single-cell analysis, and liquid biopsy for clinical applications

Lab Chip

2020

20, 3854-3875

72.

Liu, ZH; Wang, LX; Yu, T; Sun, YN; Chen, HM; Gao, W; Tang, B

A bench-stable low-molecular-weight vinyl azide surrogate for a cascade reaction: facile access to novelN-vinyl-1,2,3-triazoles

Org. Chem. Front.

2020

7, 2628-2633

73.

Hu, ZY; Zhang, MY; Zhou, QH; Xu, XX; Tang, B

Domino synthesis of fully substituted pyridines by silver-catalyzed chemoselective hetero-dimerization of isocyanides

Org. Chem. Front.

2020

7, 507-512

74.

Liu, ZH; Yang, L; Zhang, KN; Chen, WJ; Yu, T; Wang, LX; Gao, W; Tang, B

Copper-Catalyzed Disulfonation of Terminal Alkynes with Sodium Arylsulfinates

Org. Lett.

2020

22, 2081-2086

75.

Li, Y; Dong, Y; Kan, JL; Wu, XW; Dong, YB

Synthesis and Catalytic Properties of Metal-N-Heterocyclic-Carbene-Decorated Covalent Organic

Org. Lett.,

2020

22, 7363-7368

76.

Hao, P; Xin, Y; Tian, J; Li, LY; Xie, JF; Lei, FC; Tong, LL; Liu, H; Tang, B

Novel (Ni, Fe)S-2/(Ni, Fe)(3)S-4 solid solution hybrid: an efficient electrocatalyst with robust oxygen-evolving performance

Sci. China Chem.

2020

63, 1030-1039

77.

Luan, DR; Zhao, ZT; Xia, DD; Zheng, QL; Gao, XN; Xu, KH; Tang, B

Hydrogen selenide, a vital metabolite of sodium selenite, uncouples the sulfilimine bond and promotes the reversal of liver fibrosis

Sci. China Life Sci.

2020

19, 1761-1766

78.

Wang, ZY; Li, P; Cui, L; Qiu, JG; Jiang, BH; Zhang, CY

Integration of nanomaterials with nucleic acid amplification approaches for biosensing

Trac -Trend Anal. Chem.

2020

129, 3341-3346

79.

Zhang, W; Liu, XL; Li, P; Zhang, W; Wang, H; Tang, B

Cellular fluorescence imaging based on resonance energy transfer

Trac. -Trend. Anal. Chem.

2020

123, 227-242

80.

Li, CC; Li, Y; Zhang, Y; Zhang, CY

Single-molecule fluorescence resonance energy transfer and its biomedical applications

Trac. -Trend. Anal. Chem.

2020

122, 1980-1985

附录3:2020年重点实验室授权专利

序号

专利名称

专利类型

发明人

授权日期

授权号

1.1

一种具有双光子吸收特性的有机化合物及其制备方法和应用

发明专利

李刚;王帅花;杨舒帆;郝品;商巧燕;唐波

2020-01-31

ZL201811139903.2

2.2

一种超疏水MOFs纳米晶体及复合膜材料、制备方法与应用

发明专利

董育斌;姚丙建;丁罗刚;廖梦洁;魏瑜;李秀义

2020-01-31

ZL201810837701.9

3.3

一种在单分子水平同时检测多种DNA糖基化酶的荧光化学传感器及其检测方法和应用

发明专利

张春阳;胡娟;刘明昊

2020-03-27

ZL201711027692.9

4.4

一种基于依赖解旋酶DNA恒温扩增技术检测microRNA的方法

发明专利

张春阳;马飞;刘萌

2020-03-27

ZL201710325050.0

5.5

一种同时检测ONOO–和H2S的荧光探针及其合成方法和应用

发明专利

唐波;王栩;肖永胜;焦晓云;赵志文;解希雷;李娜

2020-03-27

ZL201810469890.9

6.6

一种二价锌离子的金属有机配合物及其制备方法与应用

发明专利

王建成;刘建成;贾万赫;董育斌

2020-05-29

ZL201910389753.9

7.7

一种基于循环酶修复介导的双信号放大策略检测胸腺嘧啶DNA糖基化酶活性的方法

发明专利

张春阳;王黎娟;王子月

2020-05-05

ZL201710166336.9

8.8

一种利用固有荧光核苷酸超灵敏同时检测多种DNA糖基化酶的方法

发明专利

张春阳;唐波;张艳;李琛琛

2020-05-05

ZL201710432696.9

9.9

一种基于联二咔唑和苝二酰亚胺的有机化合物及其制备方法和应用

发明专利

李刚;王心宇;李丹丹;王帅花;徐文波;郝品;唐波

2020-05-05

ZL201910151276.2

10.10

一种具有非平面核心结构的有机化合物及其制备方法和应用

发明专利

李刚;杨文彬;王帅花;徐文波;郝品;唐波

2020-05-05

ZL201910152173.8

11.11

N-乙烯基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法

发明专利

唐波;郝文静;刘振华;高雯

2020-05-05

ZL201811653451.X

12.12

一种2,6-二碘代BODIPY衍生物及其制备方法和应用

发明专利

董育斌;官群;李延安

2020-05-05

ZL201810965976.0

13.13

一种比率双光子及近红外检测HClO的荧光探针、制备及应用

发明专利

唐波;王栩;吴田宏;解希雷;李勇;焦晓云;赵志文

2020-05-05

ZL201810903713.7

14.14

一种简单银催化合成1,5-二取代-1,2,3-三氮唑的方法

发明专利

唐波;刘振华;高雯;郝文静

2020-05-05

ZL201810738818.1

15.15

一种检测过氧亚硝酸根的双光子荧光探针及其制备方法和应用

发明专利

唐波;解希雷;唐福艳;王栩;焦晓云

2020-05-05

ZL201810140844.4

16.16

检测肺炎标志物活性的双光子荧光探针及合成方法

发明专利

唐波;王慧;薛珂;仇裕鹤;姜雪雪

2020-05-05

ZL201810083943.3

17.17

一种载体药物及其制备方法

发明专利

王仲妮;李扬;刘金鹏

2020-05-05

ZL201711483737.3

18.18

一种检测DNA腺嘌呤甲基转移酶的荧光化学传感器及其检测方法

发明专利

张春阳;张艳;王新燕

2020-05-08

ZL201710945583.9

19.19

一种双功能复合催化剂及其制备方法与应用

发明专利

董育斌;王建成;刘从学;胡玉红

2020-05-29

ZL201810289230.2

20.20

基于炔基三苯胺和苝二酰亚胺的近红外吸收的有机染料及其制备方法和应用

发明专利

李刚;李丹丹;王帅花;张羽;王苒;唐波

2020-06-30

ZL201810030698.X

21.21

一种A3B型单巯基卟啉修饰的金属有机框架纳米材料及其制备方法和用途

发明专利

董育斌;姜嫄;阚京兰

2020-06-30

ZL201711114797.8

22.22

一种四巯基卟啉化合物及其制备方法和用途

发明专利

董育斌;姜嫄;阚京兰

2020-07-03

ZL201711114753.5

23.23

一种负载金属纳米颗粒的共价有机骨架-壳聚糖复合气凝胶材料、制备方法及应用

发明专利

姚丙建;李飞;董育斌;丁罗刚

2020-09-04

ZL201810154067.9

24.24

近红外荧光化合物与制备方法及其检测亚铁离子的应用

发明专利

唐波;李平;吴丽杰;范楠楠

2020-09-25

ZL201910880651.7

25.25

一种基于非标记、非固定化的电化学磁性生物传感器检测5-羟甲基胞嘧啶的方法

发明专利

张春阳;崔琳;王蒙

2020-09-29

ZL201811288274.X

26.26

一种检测锌离子和pH的荧光探针、其制备方法及应用

发明专利

唐波;李平;白晓艺;王昕;张雯

2020-09-29

ZL201910968509.8

27.28

一种特异性双光子成像荧光探针及制备方法与应用

发明专利

唐波;李平;张彦笛;王昕;张雯

2020-09-29

ZL201910401557.9

28.29

检测过氧亚硝酸根的荧光探针及其制备方法和应用

发明专利

唐波;解希雷;刘光照;王栩;焦晓云

2020-09-29

ZL201811600544.6

29.30

一种铜催化烯基叠氮合成多取代吡啶的方法

发明专利

唐波;朱广玉;刘振华;高雯

2020-09-29

ZL201810965951.0

30.31

一种A3B型单巯基卟啉化合物及其制备方法和用途

发明专利

董育斌;姜嫄;阚京兰

2020-09-29

ZL201711114219.4

31.32

装载四-(N-甲基烯丙基胺)酞菁化合物的金属有机框架材料及制备方法和应用

发明专利

阚京兰;吕凡宏;田冰

2020-11-20

ZL201910585209.1

32.33

一种检测多核苷酸激酶的试剂盒检测方法

发明专利

张春阳;马飞;刘萌

2020-11-20

ZL201711191149.2

33.34

一种双色荧光探针及其合成方法与应用

发明专利

唐波;丁琪;李平;王昕

2020-11-20

ZL201911320431.5

34.35

花菁类化合物及制备方法与在检测高尔基体pH中的应用

发明专利

唐波;王慧;李平;杨玉云

2020-11-20

ZL201910934847.X